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                        科學研究

                        我院石楓教授課題組在《中國化學》Breaking Reports欄目發表代表性成果

                        新型軸手性芳基烯烴-吲哚骨架的催化不對稱構建

                        發布者:邢蓓蓓發布時間:2020-04-02瀏覽次數:10

                         

                        阻旋異構現象是自然界的一種重要基本屬性,具有阻旋異構現象的軸手性芳環骨架存在于許多天然產物、生物活性分子、手性配體和催化劑中,該類骨架的催化不對稱構建已經引起了化學工作者的強烈興趣。其中,軸手性聯芳環及雜芳環骨架的催化不對稱構建發展地十分迅速(圖1a)。與之相比,軸手性烯烴-芳環骨架的催化不對稱構建發展地非常緩慢,這主要是由于存在旋轉能壘較低、構型穩定性較弱、(Z/E)選擇性和對映選擇性難以控制等挑戰性問題。尤為突出的是,軸手性烯烴-雜芳環骨架更是鮮有報道,該類骨架的催化不對稱構建屬于一個未知的化學領域,更加具有挑戰性,這是由于該類骨架中同時存在軸手性烯烴和軸手性五元雜芳環這兩種結構單元,導致旋轉能壘更低、構型穩定性更弱。所以,設計新型的軸手性烯烴-雜芳環骨架、開發獨特的策略以實現該類骨架的催化不對稱構建,已經成為一個迫切需要解決的科學問題(圖1b)。


                        1催化不對稱構建軸手性芳環骨架的研究現狀

                        由于吲哚具有獨特的性質以及吲哚類軸手性雜芳環骨架在催化劑、配體和生物活性分子開發等領域的重要性,該類軸手性骨架的催化不對稱構建近年來受到化學工作者的強烈關注,已經成為一個新興的研究領域。江蘇師范大學石楓課題組一直致力于催化不對稱構建吲哚類手性雜環骨架的研究,采取了新策略——設計新型的吲哚類平臺分子(吲哚甲醇、吲哚烯、芳基吲哚等)及其參與的催化不對稱反應,實現了結構復雜多樣的吲哚類手性雜環骨架的高效、高立體選擇性構建(Acc. Chem. Res.2020, 53, 425)。尤其是近年來,該課題組采用該策略實現了多種新型吲哚類軸手性骨架的催化不對稱構建(Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 116; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 3014;Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15104;Chin. J. Chem.2020, DOI: 10.1002/cjoc.202000022)。

                        為了解決新型軸手性烯烴-雜芳環骨架的設計與催化不對稱構建這一科學問題,石楓課題組希望設計烯烴-吲哚骨架作為一類新型的軸手性烯烴-雜芳環骨架,并實現此類骨架的催化不對稱構建(圖2a)。但是,如何通過合理的設計以增加軸手性烯烴-吲哚骨架的旋轉能壘,從而保持構型的穩定性是一個非常具有挑戰性的工作。而如何實現軸手性烯烴-吲哚骨架的催化不對稱構建,并解決反應的Z/E)選擇性和對映選擇性的控制問題更是一個十分艱巨的任務。

                        石楓課題組基于對吲哚甲醇化學的理解(J. Org. Chem. 2017, 82, 7695),設計了3-炔基-2-吲哚甲醇作為一類新型的吲哚甲醇平臺分子,用于構建軸手性烯烴-吲哚骨架(圖2b)。該設計是基于以下思路:在手性布朗斯特酸(B*-H)催化下,炔烴末端具有大位阻取代基的3-炔基-2-吲哚甲醇可以作為1,4-雙親電試劑,接受環狀雙親核試劑的進攻,發生催化不對稱(4+n)環化反應。由于新生成的雙鍵末端大位阻基團的存在,以及新構建的環系的存在,導致所構建的烯烴-吲哚骨架不能自由旋轉,這樣就可以產生具有相對穩定軸手性的新型烯烴-吲哚骨架。


                        2新型軸手性烯烴-吲哚骨架的設計及其構建策略

                        在此策略指引之下,石楓課題組設想在3-炔基-2-吲哚甲醇的炔基末端引入叔丁基以增大位阻,在2-吲哚甲醇的芐位引入二芳基以增加反應活性,采用易被B*-H活化的2-萘酚或苯酚作為環狀雙親核試劑,設計了手性磷酸(CPA)催化下3-炔基-2-吲哚甲醇與2-萘酚或苯酚的不對稱(4+3)環化反應(圖3)。通過該反應,實現了新型軸手性芳基烯烴-吲哚骨架的催化不對稱構建,獲得了良好的收率、優秀的(Z/E)選擇性和高的對映選擇性(all >95:5 E/Z, up to 98% yield, 97% ee)。


                        3反應的設計及可能的反應歷程

                        通過對反應底物的適用范圍考察,作者發現,無論是在3-炔基-2-吲哚甲醇1的吲哚環及芐位引入各種取代基,還是在萘酚2的不同位置引入吸電子或給電子取代基,該反應都可以順利進行,以良好的收率、高的立體選擇性地得到軸手性芳基烯烴-吲哚衍生物3(圖4)。

                         


                        4 吲哚甲醇與萘酚反應的底物適用范圍研究

                        作者還嘗試使用取代苯酚7作為雙親核試劑,與3-炔基-2-吲哚甲醇1進行催化不對稱(4+3)環化反應(圖5)。結果表明該反應具有較好的底物兼容性,雙取代以及三取代苯酚均能夠適用于此反應,高立體選擇性地得到相應的軸手性烯烴-吲哚衍生物8。


                        5吲哚甲醇與苯酚反應的底物適用范圍研究

                        此外,作者通過控制實驗對反應中催化劑活化底物的模式、3-炔基-2-吲哚甲醇芐位取代基對反應活性的影響進行了研究。研究結果表明:(1)萘酚的OH基團和2-吲哚甲醇的NH基團對反應能否進行起著至關重要的作用(圖6a),作者推測這兩個基團在反應中可能與手性磷酸形成了氫鍵;(22-吲哚甲醇芐位的二芳基對底物活性具有重要作用,作者推測這可能是與二芳基能夠穩定反應中的碳正離子中間體有關,作者還通過理論計算進一步證實了這一推測(圖6b)。


                        6控制實驗

                        在該反應中,萘酚分別進攻3-炔基-2-吲哚甲醇的兩個親電位點。作者認為根據不同親電位點接受進攻的順序不同,該反應具有兩種可能的反應途徑。第一條反應途徑:2-萘酚的α位先對3-炔基-2-吲哚甲醇的炔基進行親核加成反應,然后酚羥基再進攻3-炔基-2-吲哚甲醇的芐位,完成分子內環化,最終得到目標產物;第二條反應途徑:2-萘酚的酚羥基先進攻3-炔基-2-吲哚甲醇的芐位,然后2-萘酚的α位再進攻2-吲哚甲醇的炔基,從而完成不對稱(4+3)環化反應。

                        作者與湖南科技大學的焦銀春課題組合作,對這兩條反應路徑進行了理論計算,計算結果表明第一條反應途徑更加合理。結合理論計算,作者推測了反應的過渡態及催化劑活化反應物的活化模式(圖7):3-炔基-2-吲哚甲醇與手性磷酸結合后,經過渡態TS-1轉化成聯烯亞胺正離子中間體I,手性磷酸分別通過離子對及氫鍵作用活化中間體I及萘酚,促使二者發生親核加成反應,形成軸手性中間體II,然后恢復芳構化得到軸手性中間體III,手性磷酸活化中間體III,使其脫水形成中間體IV,中間體IV發生分子內親核加成反應,最終得到軸手性芳基烯烴-吲哚衍生物。值得注意的是,作者通過理論計算,發現3-炔基-2-吲哚甲醇可以在手性磷酸催化下轉變為一種新型的手性聯烯-亞胺中間體I,這將為深入研究該類新型吲哚甲醇參與的化學反應提供重要的理論依據。


                        7通過理論計算推測的可能反應途徑

                        為了進一步研究此類軸手性芳基烯烴-吲哚并七元環骨架的穩定性,作者研究了溫度對此類骨架穩定性的影響(圖8a)。結果表明,此類軸手性芳基烯烴-吲哚骨架在40oC較為穩定,但是在50oC會緩慢消旋。根據文獻報道,阻旋異構體的旋轉能壘必須高于24.0 kcal mol-1,阻旋異構體中的兩個對映異構體才可以被分離出來。作者通過消旋化實驗計算出軸手性芳基烯烴-吲哚并七元環衍生物的旋轉能壘為28.0 kcal mol-1(圖8b),僅略高于24.0 kcal mol-1,這一結果進一步說明了設計并且構建軸手性烯烴-吲哚骨架是一項非常具有挑戰性的工作。石楓課題組通過3-炔基-2-吲哚醇參與的催化不對稱(4+3)環化反應,能夠高(Z/E)選擇性和高對映選擇性地構建構型較穩定的軸手性芳基烯烴-吲哚骨架,證明了該策略在構建軸手性烯烴-吲哚骨架中的明顯優勢。


                        8消旋化實驗

                        為了證明反應的實用性,作者進行了放大量實驗,反應可以獲得良好的收率和高的立體選擇性(圖9a)。此外,作者對產物進行了衍生化(圖9b),產物3ja不僅可以通過Sonogashira偶聯反應引入炔基官能團,還可以轉化成三芳基膦衍生物12。


                        9放大量及衍生化實驗

                        最后,作者對部分軸手性芳基烯烴-吲哚化合物進行了腫瘤細胞的細胞毒活性篩選,發現化合物3ka對多種腫瘤細胞都具有較好的抑制作用(圖10)。


                        10細胞毒活性測試

                        綜上所述,江蘇師范大學石楓課題組設計了一類新型軸手性芳基烯烴-吲哚骨架,并且通過手性磷酸催化下3-炔基-2-吲哚甲醇與2-萘酚或苯酚的不對稱(4+3)環化反應,首次實現了此類骨架的高立體選擇性構建。該課題組還與湖南科技大學焦銀春課題組合作,對可能的反應歷程進行了理論計算。該工作不僅實現了新型軸手性芳基烯烴-吲哚骨架的催化不對稱構建,而且代表了第一例軸手性烯烴-雜芳環骨架的催化不對稱構建,為解決構建該類軸手性骨架中存在的挑戰性問題提供了新的策略,為阻旋異構家族增添了新的成員。此外,該工作還實現了新型3-炔基-2-吲哚甲醇平臺分子的設計及其參與的催化不對稱(4+3)環化反應,通過理論計算發現了新型的聯烯-亞胺中間體,促進了吲哚甲醇化學的發展。

                        上述研究成果作為Breaking Report發表于《中國化學》Chin. J. Chem. DOI10.1002/cjoc.202000131)?!吨袊瘜W》由中國科學院上海有機化學研究所和Wiley-VCH聯合出版,獲得中國科技期刊卓越行動計劃資助,目標是建成世界一流學術期刊。江蘇師范大學碩士研究生王從帥李天真為共同第一作者,焦銀春副教授石楓教授為共同通訊作者。該項工作得到了國家自然科學基金和江蘇省六大人才高峰項目的資助。

                        石楓教授課題組主頁:https://www.x-mol.com/groups/Shi_Feng

                         

                        石楓教授簡介


                        石楓,江蘇師范大學化學與材料科學學院副院長、教授。2004年于江蘇師范大學獲得碩士學位,2010年至2013年攻讀了蘇州大學與中國科學技術大學聯合培養的博士學位,2012年至2013年赴新加坡南洋理工大學從事訪問學者工作。先后入選江蘇省杰出青年基金獲得者、江蘇省“333高層次人才中青年學術技術帶頭人、江蘇省六大人才高峰高層次人才、江蘇省高校青藍工程中青年學術帶頭人。主要從事催化不對稱合成手性雜環分子的研究,為構建結構復雜多樣的手性生物活性雜環骨架提供了高效的方法。以通訊作者在《Acc. Chem. Res.》、《Angew. Chem. Int. Ed.》、《Chin. J. Chem.(中國化學)》、《ACS Catal.》、《Org. Lett.》、《Chem. Commun.》、《Adv. Synth. Catal.》、《J. Org. Chem.》等業界公認的國際重要科技期刊發表學術論文118篇,其中在影響因子大于12.0的刊物發表論文10篇。所有發表的論文目前被引用6713次,個人H指數45,發表的論文中包含ESI高被引論文8篇,ESI熱點論文2篇。以第一發明人申請發明專利5項,授權發明專利1項。先后榮獲江蘇省科學技術二等獎、教育部自然科學二等獎、Thieme Chemistry Journal Award Thieme化學期刊獎)、Asian Core Program Lectureship Award(亞洲核心計劃報告獎)等獎項。擔任《有機化學》青年編委、《Org. Chem. Front.》和《Eur. J. Org. Chem.》國際編委。

                        石楓教授課題組簡介


                        江蘇師范大學石楓教授課題組成立于2013年。課題組研究主要從事催化不對稱合成手性雜環分子的研究,為構建結構復雜多樣的手性生物活性骨架提供了高效的方法。近年來,課題組致力于實現含吲哚母核的手性雜環骨架的催化不對稱構建(Acc. Chem. Res.2020, 53, 425; Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 13912; Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 5460; Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 5398; ACS Catal.2017, 7, 6984; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 8703),在軸手性吲哚骨架的催化不對稱構建中取得了突破性進展(Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 116; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 8703; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15104;Chin. J. Chem.2020, DOI: 10.1002/cjoc.202000022; Chin. J. Chem. 2020, DOI: 10.1002/cjoc.202000131)。

                         


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